Vaccinarea anti COVID-19 la pacientii cu afectiuni hepatice cronice

1.Ce categorii de pacienti cu boli hepatice cronice care ar trebui vaccinati cu prioritate sunt la risc ridicat pentru o evolutie severa a COVID-19?

Pacientii cu boli hepatice cronice sunt la risc de a dezvolta o forma severa de COVID-19, iar riscul este cu atat mai mare cu cat afectiunea hepatica este mai avansata si cu cat varsta pacientului este mai inaintata. Pacientii cu ciroza hepatica sunt la risc de a dezvolta forme severe de COVID-19, riscul crescand odata cu cresterea scorurilor de severitate Child-Pugh si MELD. De asemenea, infectia SARS-CoV2 creste riscul decompensarii afectiunii hepatice subiacente, cu efecte nefavorabile asupra evolutiei naturale a bolii de baza. Comorbiditati precum diabetul zaharat, obezitatea, HTA esentiala, frecvent intalnite la pacientii cu steatohepatita non-alcoolica (NASH), cresc riscul dezvoltarii unei forme severe de COVID-19, iar pacientii din aceste categorii ar trebui sa fie vaccinati cu prioritate. Pacientii diagnosticati cu patologie hepatica alcoolica si patologie hepatica oncologica sunt, de asemenea, la risc de a dezvolta forme severe de COVID-19, cu evolutie indelungata, datorita particularitatilor de supresie a raspunsului imun prin boala de fond. Pacientii aflati in tratament imunosupresor cronic sau citostatic sunt la risc pentru forme severe de COVID-19 sau de evolutie trenanta a infectiei datorita efectelor negative ale medicatiei de fond asupra raspunsului imun. Registrele de studiu au indicat faptul ca pacientii cu hepatita autoimuna au un risc mai scazut de spitalizare pentru COVID-19, dar prezinta rate similare de mortalitate, comparativ cu ceilalti pacienti cu boli hepatice cronice.

2.Exista recomandari cu privire la optiunea preferentiala pentru unul dintre vaccinurile disponibile la pacientii cu boli hepatice cronice sau imunosupresati?

Pana in martie 2021 au fost aprobate in Romania si se administreaza pe scara larga trei vaccinuri anti COVID-19: vaccinul produs de compania Pfizer BioNTech, cel produs de compania americana Moderna si vaccinul produs de ASTRA Zeneca, in colaborare cu Universitatea Oxford. Toate cele trei vaccinuri reprezinta o inovatie in domeniul vaccinurilor si nu au mai fost utilizate pe scara larga la nivel mondial. Primele doua vaccinuri au la baza tehnologia mRNA, prin care se introduce in celule secventa genetica a proteinei Spike S, codificata mRNA, sub forma de particule lipozomale. Incapsularea lipidica a moleculei de mARN creste capacitatea de incorporare celulara a nano-particulei vaccinale, iar modificari aduse secventei nucleotidice o fac mai rezistenta mecanismelor de degradare celulara a moleculelor de mRNA. La nivel ribosomal, codul mRNA este transformat in proteina Spike, care este expusa la suprafata celulei si descarcata in circulatia sanguina, in asa fel incat sa fie recunoscuta de sistemul imun al gazdei, care va dezvolta impotriva ei un raspuns imun umoral si celular. Structura tertiara a proteinei Spike sintetizate in urma vaccinului este modificata fata de cea a proteinei Spike native virale, astfel incat sa fie expuse situsurile imunogene de la nivelul domeniului de legare al receptorului ACE2 si sa fie stimulata astfel productia de anticorpi neutralizanti anti-Spike.

Vaccinul de la ASTRA Zeneca/Oxford difera de vaccinurile mRNA prin faptul ca introduce in celule codul genetic al proteinei Spike virale in varianta de cod ADN, prin intermediul unui vector adenoviral simian modificat (non-replicativ). Trebuie retinut faptul ca vectorul utilizat de vaccin nu reprezinta un virus viu atenuat sau inactivat, ci un vector adenoviral modificat genetic, incapabil de replicare, la care s-a pastrat doar capacitatea de infectare celulara, in asa fel incat sa poata introduce in celule codul genetic ADN al proteinei Spike (S) SARS-CoV2. Odata internalizata, particula adenovirala non-replicativa vaccinala introduce la nivelul nucleului celular codul genetic ADN al proteinei Spike, care genereaza ARN mesager care, mai departe, urmeaza calea sintezei ribozomale de proteina Spike. Ulterior circuitul proteinei spike este similar celui prezentat la vaccinurile mRNA.

La ora actuala nu exista o recomandare cu privire la alocarea cu prioritate a unui anumit tip de vaccin pentru pacientii cu boli hepatice cronice, avand in vedere principiile similare de actiune. Intrucat nici unul din cele trei vaccinuri disponibile nu are la baza virus viu atenuat, ele pot fi in egala masura utilizate pentru imunizarea pacientilor cu boli hepatice cronice, inclusiv a pacientilor imunosupresati, a celor aflati pe lista de asteptare pentru transplant hepatic si a receptorilor de grefe hepatice.

3.Care sunt contraindicatiile de vaccinare?

Contraindicatiile de vaccinare sunt legate de alergia cunoscuta la componentele vaccinului, mai ales la polietilenglicol (PEG), care este utilizat in compozitia vaccinurilor mRNA. Antecedentele de reactii alergice impun precautii suplimentare la administrarea vaccinului si consultul alergologic in prealabil. Subiectii care au dezvoltat reactii alergice severe dupa o prima doza de vaccin au contraindicatie de administrare pentru a doua doza. Bolile autoimune hepatice nu constituie o contraindicatie la vaccinarea antiCOVID-19. Nu s-a documentat cresterea riscului de rejet la pacientii transplantati hepatic dupa vaccinarea anti COVID-19.

4.Sunt vaccinurile existente eficiente in scaderea riscului de infectie sau de dezvoltare a unei forme severe de COVID-19 la pacientii cu boli hepatice cronice? Care este eficienta vaccinurilor disponibile pentru noile tulpini SARS-CoV2 aflate in circulatie?

Studiile pivotale efectuate de companiile Pfizer BioNTech cu vaccinul BNT162b2, si Moderna cu vaccinul mRNA-1273, au indicat o eficienta de 95% in prevenirea bolii COVID-19 simptomatice fata de lotul placebo la subiectii vaccinati cu Pfizer, si respectiv cu 94.1% la subiectii vaccinati cu Moderna, dupa cel putin 7 si respectiv 14 zile de la doza de rapel. Pentru ambele vaccinuri reactivitatea imuna si reactiile adverse au fost mai blande la varstnici si mai importante dupa a doua doza vaccinala. Ambele studii au indicat o protectie eficienta pentru dezvoltarea formelor severe de boala si pentru decesul secundar infectiei cu SARSCoV2. Pacienti cu boli hepatice cronice au fost inclusi in trialurile pivotale, dar pacientii cu tratament cronic imunoscupresor au fost exclusi. In trialul de la Pfizer au fost inclusi 214 participanti (0.6%) cu boli hepatice cronice, dintre care 124 au primit vaccinul. In trialul de la Moderna 196 subiecti (0.6%) au prezentat boli hepatice cronice si dintre ei 100 au primit vaccinul. Pentru Pfizer nu fost raportate date de eficienta a vaccinului pe analiza de subgroup, in timp ce in trialul Moderna nici unul dintre pacientii cu comorbiditati hepatice nu a dezvoltat COVID-19 pe perioada de urmarire, deci nu se pot trage concluzii cu privire la eficienta vaccinala. Nu sunt disponibile date in legatura cu pacientii cu patologie hepatica in cadrul trialului de la Astra Zeneca. Acesta a fost realizat in trei grupuri populationale diferite, din Marea Britanie, Brazilia si Africa de Sud si este singurul dintre cele trei care furnizeaza date cu privire la eficienta vaccinului in combaterea infectiei cu SARS-Cov2 – imunitate sterilizanta, intrucat a verificat saptamanal pozitivarea testului PCR COVID-19 la participanti din Marea Britanie. Pe perioada de urmarire, vaccinul de la Astra Zeneca a avut o eficienta de 55% in prevenirea infectiei cu SARS-CoV2, in timp ce pentru prevenirea formelor simptomatice de boala eficienta a fost intre 67-90%, in functie de schema vaccinala utilizata si de populatia de studiu.

La nivel mondial au fost puse in evidenta trei tulpini SARS-CoV2 care se diferentiaza inclusiv prin mutatii de la nivelul domeniului de legare al receptorului ACE2 si care pot avea un efect negativ asupra eficientei vaccinarii anti COVID-19: tulpina britanica (B117), tulpina sud-africana (501Y.V2 sau B.1.351) si respectiv tulpina braziliana (P.1). Toate aceste tulpini prezinta o infectiozitate crescuta si, mai ales tulpina britanica, pare ca dobandeste o larga prevalenta populationala in Romania. Intr-un studiu de secventiere a esantioanelor virale prelevate aleator la nivel National in Romania in cursul lunii martie 2021, tulpina britanica a fost depistata la 88 din 94 subiecti. Frecventa acestei tulpini a crescut de la 13% in ianuarie 2021 la 94% in martie 2021.

Studiile efectuate in vitro au indicat mentinerea capacitatii de neutralizare a serului pacientilor vaccinati antiCOVID-19 pentru noile tulpini aflate in circulatie, dar o scadere eficientei capacitatii neutralizante, comparativ cu tulpina originala, mai ales pentru varianta sud-africana. Un studiu recent publicat in New England Journal of Medicine a indicat faptul ca vaccinul de la Astra Zeneca nu confera protectie impotriva formelor moderate de boala produse de varianta sud-africana a virusului SARS-Cov2, fara a putea face aprecieri in legatura cu protectia pentru formele severe de boala date de aceasta varianta virala. Studii in vitro au indicat, de asemenea, o activitatea neutralizanta mai scazuta cu un factor de marime de 8.6 pentru vaccinul Moderna si de 6.5 pentru vaccinul Pfizer, in ceea ce priveste varianta Sud-Africana, fara a fi disponibile inca rezultatele studiilor clinice. Activitatea neutralizanta in vitro a plasmei prelevate de la pacientii vaccinati anti Covid-19 este superioara in cazul tulpinii britanice B117 comparativ cu celelalte doua noi tulpini (sud-africana si braziliana).

La ora actuala, ghidul AASLD nu recomanda temporizarea vaccinarii la pacientii cu boli hepatice cronice datorita preocuparilor legate de acoperirea vaccinala pentru noile tulpini aflate in circulatie, intrucat nu a fost documentata, pana in prezent, ineficienta vaccinurilor in aceste conditii.

5.Cat dureaza protectia vaccinala? Este recomandata monitorizarea nivelului nivelului de anticorpi neutralizanti dupa vaccinare? Cand este necesar un rapel al vaccinului?

Conform datelor existente, raspunsul imun in urma vaccinarii este superior celui obtinut in urma trecerii prin infectia cu virusul SARS-CoV2, nivelul de anticorpi neutralizanti fiind de 25-30 ori mai crescut in cazul vaccinarii. La pacientii care au trecut prin boala si sunt vaccinati, raspunsul imun este foarte puternic, fapt ce sugereaza existenta unei memorii imunitare. Unele tari au adoptat chiar o strategie in care recomanda o singura doza de vaccin in cazul subiectilor la care a fost documentata infectia cu SARS-CoV2 in antecedente. Pana la ora actuala (martie 2021) in Romania nu s-a facut o astfel de recomandare. Studiile imunologice au indicat faptul ca nivelul de anticorpi dupa boala sau dupa vaccinare scade in timp, dar memoria imunitara prin limfocite B creste.

Cel mai probabil, problema cu care ne vom confrunta in viitorul apropiat nu va fi legata de scaderea protectiei vaccinale datorita pierderii imunitatii ci datorita aparitiei noilor variante virale, pentru care vaccinul nu este pe deplin eficient. In aceste conditii, marile companii farmaceutice au deja in studiu noi variante de vaccin care sa fie luate in considerare pentru un rapel care sa confere acoperire imunologica optima pentru noile tulpini aflate deja in circulatie. Aceste vaccinuri, probabil, vor fi disponibile spre sfarsitul anului 2021 si in cursul anului 2022.

Sunt disponibile, la ora actuala, numeroase teste serologice pentru investigarea raspunsului imunologic prin anticorpi neutralizanti in urma bolii sau a vaccinarii. Majoritatea kiturilor determina semicantitativ nivelul total de anticorpi anti-Spike, nivel ce se coreleaza cu nivelul de anticorpi neutralizanti (anti-receptor binding domain - RBD). Kitul produs de compania Roche si dezvoltat in parteneriat cu Moderna, determina nivelul de Ac neutralizanti anti-RBD, rezultatul cantitativ fiind furnizat in U/ml, cu o valoare a limitei de detectie de 0.8 U/ml.

Cel putin pentru moment, AASLD face recomandari impotriva determinarii de rutina a nivelului de anticorpi neutralizanti la pacientii cu boli hepatice cronice vaccinati anti-COVID-19, intrucat, la ora actuala, nu pot fi facute aprecieri absolute in legatura cu nivelul optim al anticorpilor care sa confere o protectie si intrucat in urma vaccinarii sunt antrenate inclusiv verigile imunologice celulare, care confera protectie pentru boala dar nu sunt evaluate de nivelul de anticorpi neutralizanti. EASL nu face, insa, nici o recomandare legata de acest aspect la pacientii cu boli hepatice cronice.

6.Care sunt indicatiile si particularitatile vaccinarii COVID-19 la pacientii transplantati hepatic?

AASLD face recomandari explicite in legatura cu vaccinarea anti COVID-19 la pacientii transplantati hepatic.

Vaccinarea anti-COVID-19 este recomandata cu prioritate pentru toti recipientii de transplant de organe solide, inclusiv recipientilor de transplant hepatic. Momentul optim de administrarea a vaccinului este, cel mai probabil, dupa cel putin 3 luni de la momentul transplantului, atunci cand nivelul de imunosupresie este mai scazut. Cu toate acestea, vaccinarea se poate face si dupa 6 saptamani post-transplant, la subiectii cu factori de risc pentru COVID-19 sau comorbiditati suplimentare. Nu se recomanda scaderea schemei de imunosupresie pentru cresterea raspunsului vaccinal, intrucat poate creste astfel riscul de rejet al grefei. Administrarea vaccinului anti-COVID-19 trebuie evitata la pacientii in curs de tratament pentru reject acut sau care au in schema doze mari de corticoterapie, pana la rezolutia episodului de rejet si restabilirea medicatiei imunosupresoare de fond. Daca in urma vaccinarii se inregistreaza cresteri persistente ale valorilor aminotransferazelor, se recomanda investigarea posibilitatii instalarii rejetului grefei sau a unor infectii virale.

Nu se recomanda temporizarea transplantului hepatic la pacientii vaccinati recent anti-COVID-19. Daca pacientul este programat pentru rapelul vaccinului post-transplant, se recomanda temporizarea rapelului cu cel putin 6 saptamani post-transplant, pentru a avea un raspuns vaccinal mai bun. Potentialii donatori vii de tesut hepatic pentru transplant ar trebui sa faca rapelul cu cel putin doua saptamani inainte de donare, pentru un raspuns imunologic postvaccinal optim, dar absenta disponibilitatii vaccinului nu trebuie sa conduca la temporizarea transplantului hepatic cu donator viu.

Atat membrii familiei cat si membrii echipei de transplant hepatic trebuie sa fie vaccinati anti COVID-19, pentru a minimiza riscul infectarii recipientilor de transplant hepatic.

Studii viitoare vor include pacientii cu patologie hepatica cronica in trialurile postvaccinale, pentru a creste nivelul de cunostinte legate de eficienta vaccinarii la aceste categorii de pacienti.